Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 ist ein Enzym, das beim Menschen durch das Gen ACSF3 kodiert wird.^[1] Das Enzym gehört zur Familie der Acyl-CoA-Synthetasen.^[2]

Das Gen ACSF3 befindet sich auf dem 16. Chromosom, und zwar auf der Position 16q24.3. Das Gen enthält 17 Exons.^[1] ACSF3 kodiert ein 64,1 kDa großes Protein, das sich aus 576 Aminosäuren zusammensetzt; 20 Peptide wurden durch Massenspektrometrie-Daten beobachtet.^[3][4]

Dieses Gen kodiert ein Mitglied der Acyl-CoA-Synthetase-Familie von Enzymen, die Fettsäuren aktivieren, indem sie die Bildung einer Thioesterbindung zwischen Fettsäuren und Coenzym A katalysieren. Das kodierte Protein ist in den Mitochondrien lokalisiert, hat eine hohe Spezifität für Malonsäure und Methylmalonsäure und besitzt Malonyl-CoA-Synthetase-Aktivität:^[1][5]

ATP + Malonat + CoA ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ AMP + Diphosphat + Malonyl-CoA

ACSF3 und mtACC1 (die mitochondriale Isoform der Acetyl-CoA-Carboxylase 1) katalysieren die Bildung von Malonyl-CoA in den Mitochondrien, welches im Anschluss in Malonyl-ACP umgewandelt wird, der Verlängerungseinheit für die Kettenverlängerung bei der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS).^[6][7] Der mtFAS-Weg spielt eine entscheidende Rolle im zellulären Energiestoffwechsel, indem er Octanoyl-ACP (C8) erzeugt, das als direkter Vorläufer für die Liponsäure-Biosynthese dient.^[8] Liponsäure ist ein Cofaktor, der von mehreren wichtigen mitochondrialen Enzymkomplexen benötigt wird, darunter der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (PDC), der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (OGDC), der 2-Oxoadipat-Dehydrogenase-Komplex (2-OADHC), der verzweigtkettigen α-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplex (BCKDC) und das Glycine-Cleavage-System (GCS).^[9][10]

ACSF3 ist auch entscheidend für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Proteinmalonylierung, indem es Malonyl-CoA als Substrat für diese posttranslationale Modifikation bereitstellt.^[11] Seine Expression folgt einem Tagesrhythmus, der überwiegend von den Fütterungszyklen und nicht von der molekularen zirkadianen Uhr gesteuert wird.^[12] Durch die Regulierung der mitochondrialen Proteinmalonylierung trägt ACSF3 zur Kontrolle der hepatischen Glykogenspeicherung, der Lipidbiosynthese und der Triglyceridakkumulation bei und erhält so die metabolische Homöostase in der Leber aufrecht.^[12]

Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Stoffwechselregulierung wird ACSF3 für den Abbau von intramitochondrialem Malonat benötigt, da Malonat ein starker Inhibitor der mitochondrialen Atmung ist, indem es die Succinat-Dehydrogenase kompetitiv hemmt, welche sowohl als Bestandteil des Citratzyklus als auch als Komplex II der Atmungskette fungiert.^[11][13]

Es hat sich gezeigt, dass Mutationen in diesem Gen die kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) verursachen.^[14] CMAMMA ist eine Erkrankung, die durch hohe Konzentrationen von Methylmalonsäure und Malonsäure gekennzeichnet ist, da ein Mangel in diesem Gen dazu führt, dass diese Metaboliten nicht abgebaut werden können. Die Krankheit wird in der Regel entweder durch einen Gentest oder durch höhere Methylmalonsäure- als Malonsäurespiegel diagnostiziert, auch wenn beide Werte erhöht sind. Durch die Berechnung des Verhältnisses von Malonsäure zu Methylmalonsäure im Blutplasma kann CMAMMA von der klassischen Methylmalonazidurie unterschieden werden.^[15] Die Störung zeigt typischerweise Symptome in der frühen Kindheit, die zunächst mit hohen Säurewerten im Blut (Ketoazidose) beginnen. Die Erkrankung kann sich auch in Form von unwillkürlichen Muskelverspannungen (Dystonie), schwachem Muskeltonus (Muskelhypotonie), Entwicklungsverzögerung, Unfähigkeit in der erwarteten Geschwindigkeit zu wachsen und an Gewicht zuzunehmen (Gedeihstörung), Unterzuckerung (Hypoglykämie) und Koma äußern. Bei einigen betroffenen Kindern kann sogar eine Mikrozephalie auftreten. Andere Menschen mit CMAMMA entwickeln bis zum Erwachsenenalter keine Anzeichen und Symptome. Diese Menschen haben in der Regel neurologische Probleme wie Krampfanfälle, Gedächtnisverlust, eine Abnahme der Denkfähigkeit oder psychiatrische Erkrankungen.^[1]

• MECR

1. ↑ ^{a b c d} Entrez Gene: Acyl-CoA synthetase family member 3. Abgerufen am 30. Dezember 2011. 
2. ↑ Paul A. Watkins, Dony Maiguel, Zhenzhen Jia, Jonathan Pevsner: Evidence for 26 distinct acyl-coenzyme A synthetase genes in the human genome. In: Journal of Lipid Research. Band 48, Nr. 12, Dezember 2007, S. 2736–2750, doi:10.1194/jlr.M700378-JLR200 (elsevier.com). 
3. ↑ Nobel C. Zong, Haomin Li, Hua Li, Maggie P.Y. Lam, Rafael C. Jimenez, Christina S. Kim, Ning Deng, Allen K. Kim, Jeong Ho Choi, Ivette Zelaya, David Liem, David Meyer, Jacob Odeberg, Caiyun Fang, Hao-jie Lu, Tao Xu, James Weiss, Huilong Duan, Mathias Uhlen, John R. Yates, Rolf Apweiler, Junbo Ge, Henning Hermjakob, Peipei Ping: Integration of Cardiac Proteome Biology and Medicine by a Specialized Knowledgebase. In: Circulation Research. Band 113, Nr. 9, 12. Oktober 2013, ISSN 0009-7330, S. 1043–1053, doi:10.1161/CIRCRESAHA.113.301151, PMID 23965338, PMC 4076475 (freier Volltext) – (ahajournals.org). 
4. ↑ Acyl-CoA synthetase family member 3, mitochondrial. In: Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB). Ehemals im Original (nicht mehr online verfügbar); abgerufen am 25. März 2015.@1@2Vorlage:Toter Link/www.heartproteome.org (Seite nicht mehr abrufbar. Suche in Webarchiven) 
5. ↑ ExplorEnz: EC 6.2.1.76. Abgerufen am 27. April 2025. 
6. ↑ Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt, Stuart Smith: Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. In: Journal of Biological Chemistry. Band 286, Nr. 39, September 2011, S. 33729–33736, doi:10.1074/jbc.M111.291591, PMID 21846720, PMC 3190830 (freier Volltext) – (elsevier.com). 
7. ↑ Geoffray Monteuuis, Fumi Suomi, Juha M. Kerätär, Ali J. Masud, Alexander J. Kastaniotis: A conserved mammalian mitochondrial isoform of acetyl-CoA carboxylase ACC1 provides the malonyl-CoA essential for mitochondrial biogenesis in tandem with ACSF3. In: Biochemical Journal. Band 474, Nr. 22, 15. November 2017, ISSN 0264-6021, S. 3783–3797, doi:10.1042/BCJ20170416 (portlandpress.com). 
8. ↑ Zeinab Wehbe, Sidney Behringer, Khaled Alatibi, David Watkins, David Rosenblatt, Ute Spiekerkoetter, Sara Tucci: The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. In: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. Band 1864, Nr. 11, November 2019, ISSN 1388-1981, S. 1629–1643, doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. 
9. ↑ Elizabeth A Rowland, Caroline K Snowden, Ileana M Cristea: Protein lipoylation: an evolutionarily conserved metabolic regulator of health and disease. In: Current Opinion in Chemical Biology. Band 42, Februar 2018, S. 76–85, doi:10.1016/j.cbpa.2017.11.003, PMID 29169048, PMC 5965299 (freier Volltext) – (elsevier.com). 
10. ↑ Ashley Solmonson, Ralph J. DeBerardinis: Lipoic acid metabolism and mitochondrial redox regulation. In: Journal of Biological Chemistry. Band 293, Nr. 20, Mai 2018, S. 7522–7530, doi:10.1074/jbc.TM117.000259, PMID 29191830, PMC 5961061 (freier Volltext) – (elsevier.com). 
11. ↑ ^{a b} Caitlyn E. Bowman, Susana Rodriguez, Ebru S. Selen Alpergin, Michelle G. Acoba, Liang Zhao, Thomas Hartung, Steven M. Claypool, Paul A. Watkins, Michael J. Wolfgang: The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency. In: Cell Chemical Biology. Band 24, Nr. 6, Juni 2017, S. 673–684.e4, doi:10.1016/j.chembiol.2017.04.009, PMID 28479296, PMC 5482780 (freier Volltext). 
12. ↑ ^{a b} Enora Le Questel, Charlène Besnard, Florian Atger, Yolène Foucher, Alwéna Tollec, Victoria Pakulska, Arsênio Rodrigues Oliveira, Chloé Clotteau, Mathilde Gourdel, Ivan Nemazanyy, Mikael Croyal, Yohann Coute, David Jacobi, Bertrand Cariou, Daniel Mauvoisin: Diurnal regulation of Acyl-CoA synthetase 3 (ACSF3) underlies daily mitochondrial lysine-malonylation and hepatic metabolism. 6. September 2024, abgerufen am 27. April 2025 (englisch). 
13. ↑ Caitlyn E. Bowman, Michael J. Wolfgang: Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism. In: Advances in Biological Regulation. Band 71, Januar 2019, S. 34–40, doi:10.1016/j.jbior.2018.09.002, PMID 30201289, PMC 6347522 (freier Volltext) – (elsevier.com). 
14. ↑ A. Alfares, L. D. Nunez, K. Al-Thihli, J. Mitchell, S. Melancon, N. Anastasio, K. C. H. Ha, J. Majewski, D. S. Rosenblatt, N. Braverman: Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype. In: Journal of Medical Genetics. Band 48, Nr. 9, 1. September 2011, ISSN 0022-2593, S. 602–605, doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230 (bmj.com). 
15. ↑ Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, Hubertus C. M. T. Prinsen, Nanda M. Verhoeven-Duif, Koen L. I. van Gassen, Peter M. van Hasselt: A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. In: JIMD Reports, Volume 30. Band 30. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg 2016, ISBN 978-3-662-53680-3, S. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, PMID 26915364, PMC 5110436 (freier Volltext) – (springer.com [abgerufen am 24. Februar 2024]). 

• P. A. Watkins, D. Maiguel, Z. Jia, J. Pevsner: Evidence for 26 distinct acyl-coenzyme A synthetase genes in the human genome. In: Journal of Lipid Research. Band 48, Nr. 12, Dezember 2007, S. 2736–2750. doi:10.1194/jlr.M700378-JLR200. PMID 17762044.

• Human ACSF3 genome location and ACSF3 gene details page in the UCSC Genome Browser.

Dieser Artikel enthält einen Text aus der United States National Library of Medicine, der gemeinfrei ist.